לוקמיה בילדים

לוקמיה (סרטן הדם) היא הנפוצה מבין המחלות הממאירות בילדים. בשנים האחרונות הושגה התקדמות ניכרת בטיפול במחלה זו, וכיום רוב הילדים המאובחנים עם לוקמיה יבריאו ממחלתם.

ישנם סוגים שונים של לוקמיות, שהטיפול בהם הוא שונה. ישנן לוקמיות כרוניות  (Chronic) ,  המתפתחות לאט, וישנן לוקמיות חריפות (אקוטיות (Acute, המתפתחות במהירות. בילדים, לוקמיות כרוניות הן נדירות (כ-5% בלבד מכלל הלוקמיות), ורוב הלוקמיות הן חריפות. מבין הלוקמיות החריפות, בילדים לרוב מדובר בלוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL), ובמיעוט המקרים מדובר בלוקמיה מיילואידית חריפה (AML).

תרשים מספר 1: תאי הדם – תא דם לבן וכדוריות אדומות

מהי לוקמיה?

לוקמיה היא מחלת תאי הדם המתפתחים במח העצם. מח העצם הינו כעין בית חרושת, המייצר את שלושת סוגי התאים המצוים בדם: תאי הדם הלבנים הנלחמים במזהמים (התאים הלימפואידים האחראיים ליצירת נוגדנים והרס וירוסים ,והתאים המיילואידים האחראיים להרס חיידקים), תאים אדומים המספקים חמצן לרקמות,  וטסיות הדם האחראיות על קרישת הדם. במח העצם התקין מתרחש תהליך רב-שלבי, של הבשלת תאי גזע צעירים לתאי דם בשלים. בלוקמיה מתרחשת תקלה בקוד הגנטי של תא צעיר בלתי-בשל מאחת משורות התאים, למשל של השורה הלבנה, וכתוצאה מכך  נפגע תהליך הבשלת תאי הדם הלבנים. כתוצאה מתקלה זו יש התרבות בלתי-מבוקרת והצטברות של תאי דם לבנים צעירים לא בשלים ולא מתפקדים, המכונים בלאסטים. תקלה כזו בכ-80% מהמקרים מתרחשת במסלול התאים הלבנים הלימפואידים, ומובילה להתפתחות של לוקמיה לימפובלסטית חריפה   (Acute lymphoblastic leukemia ALL), ובכ-20% מהמקרים במסלול  התאים הלבנים המיילואידים, ואזי מתפתחת לוקמיה מסוג אחר – לוקמיה מיילואידית חריפה (Acute myeloid leukemia AML).

הגורמים 

ישנם מחקרים רבים המנסים להתחקות אחר הגורמים למחלה. ידוע שחשיפה לקרינה רדיואקטיבית במינונים משמעותיים, חשיפה לרעלים מסויימים, או תסמונות משפחתיות גנטיות נדירות עלולות לגרום למחלה. אולם ברוב רובם של הילדים לא ניתן למצוא גורמי סיכון כאלה, והגורם למחלה נותר עלום. לא מדובר במחלה תורשתית, ואין סכנה שילד שחלה יעביר את המחלה הלאה לצאצאיו.

סימנים להופעת לוקמיה

מכיוון שתאי הלוקמיה החולים (הבלסטים) גודשים את מח העצם, הם פוגעים בייצור התאים  התקינים. כשנפגע יצור תאי הדם הלבנים, ישנה פגיעה במערכת החיסון, והופעה של חום וזיהומים, העשויים להיות ממושכים. כשנפגע יצור התאים האדומים  מופיעה אנמיה, הגורמת לחוורון וחולשה. כשנפגע ייצור הטסיות, ישנה נטיה לדמם, כולל הופעת דימומים תת-עוריים הנראים כסימנים כחלחלים על פני העור. הצטברות בלסטים בתוך העצמות עלולה לגרום לעתים לכאבי עצמות או לצליעה ולעתים נדירות לנפיחות של האשך. הבלסטים עלולים להצטבר גם בכבד ובטחול ולגרום להגדלתם, או להגדלת קשריות לימפה במקומות שונים בגוף. הבלאסטים לרוב פורצים ממח העצם אל זרם הדם, ואז ניתן לאתרם בספירת דם ובמשטח דם.   

כמובן שיש לזכור שלוקמיה בילדים הינה מחלה נדירה מאד, וכאשר מופיעים אצל ילד חלק מהסימנים הללו,  לרוב לא מדובר בלוקמיה. 

האבחנה

כאשר רופא מטפל חושד באבחנה של לוקמיה, הוא יפנה את הילד להמשך בירור בבית החולים. בבית החולים נוטלים בדיקות דם, ואם ישנו חשד ללוקמיה, תתבצע בדיקת מח עצם. בדיקת מח עצם בדרך כלל מתבצעת מעצמות האגן (אך ניתן לבצעה גם מעצמות אחרות). בילדים הבדיקה בדרך כלל מתבצעת בהרדמה, כדי להמנע מכאבים. לעתים יש צורך ביותר מבדיקת מח עצם אחת. ילד שאובחן עם לוקמיה יטופל במחלקת אונקולוגית ילדים.

לוקמיה לימפובלסטית חריפה Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

כאמור, לוקמיה לימפובלסטית חריפה היא השכיחה מבין לוקמיות הילדות (80%). מחלה זו עומדת כיום ובשנים האחרונות בחזית המחקר האונקולוגי, וההתקדמות שהושגה בה, הן מבחינה מחקרית והן מבחינה טיפולית, היא עצומה. כ-80-85% מכלל הילדים החולים מבריאים כליל מן הלוקמיה. 

הטיפול

מטרת הטיפול הינה השמדת כל הבלסטים (תאי הלוקמיה החולים) המצויים בגוף ובמח העצם וחידוש פעילותו התקינה של מח העצם. מטרה זו מושגת על ידי שימוש בתרופות כימותרפיות. בתכנון הטיפול יש להמנע מהתפתחות עמידות תאי המחלה לתרופות, ולכן אין להשתמש בתכשיר אחד בלבד, אלא בתשלובת תרופות, וכל מספר שבועות יש להחליפן. במטרה להשמיד את כל תאי המחלה, יש לתת טיפול אינטנסיבי למשך מספר חודשים.  הטיפול ניתן לפי תכנית ארוכה ומורכבת המכונה פרוטוקול. מכיוון שמדובר במחלה נדירה, מקובל לטפל בלוקמיה בילדים במסגרת ארצית, כחלק מקבוצות בינלאומיות גדולות שצברו נסיון רב. צורת טיפול זו הוכחה כיעילה ביותר.  משנת 1984 מאורגנים כל המרכזים הרפואיים בישראל המטפלים בלוקמיה בילדים תחת קבוצה אחת:                              ה-INS) for Childhood ALL ) Israel  National Study. בכל המרכזים  הללו ניתן טיפול אחיד. כיום, כחלק מקבוצה בינלאומית מובילה גדולה, אנו מטפלים על פי תכנית הטיפול של קבוצת ה AIEOP-BFM ALL 2017. תוצאות הטיפול בישראל משתוות לתוצאות של קבוצות הטיפול המובילות בעולם המערבי.

רוב הילדים ישיגו ריפוי בעזרת כמותרפיה בלבד. מיעוט יזדקק לתוספת של קרינה. קבוצה קטנה מאד של ילדים, שמחלתם לא מגיבה לכמותרפיה באופן מספק, או שמחלתם נשנית לאחר הפוגה, זקוקים להשתלת מח עצם.

שלבי הטיפול

1. 1. הטיפול האינטנסיבי – בשלב זה ניתנים מרבית התכשירים הכמותרפיים השונים דרך הוריד (באינפוזיה), ומיעוטם בכדורים דרך הפה. בשלב אבחנת המחלה והתחלת הטיפול הילד מאושפז בבית החולים למשך מספר ימים, ולאחר מכן משתחרר לביתו. במשך חודשי הטיפול הראשונים רוב הזמן הילד ישן בביתו, ועליו להגיע לבית החולים לקבלת טיפול כמותרפי במסגרת של אשפוז יום מספר ימים בשבוע. ישנם מקטעים בטיפול הניתנים באשפוז, כולל לינה בבית החולים, למשך מספר ימים. במידה וילד סובל בתקופה זו מחום, זיהום או סיבוכים אחרים, הוא מיד יאושפז לטיפול תומך. הטיפול האינטנסיבי נחלק ל-3 שלבים של כחודשיים כל אחד, עם הפסקות להתאוששות ביניהם: אינדוקציה (השריית הפוגה במחלה), קונסולידציה (העצמה), ורה-אינדוקציה (חיזוק מאוחר). סך הכל משך הטיפול האינטנסיבי בין 8-12 חודשים (עיין בפסקה העוסקת בהתאמת הטיפול לכל ילד). במהלך שלב זה של הטיפול, בשל הירידה הניכרת במערכת החיסון  עקב המחלה והטיפול, הילד אינו יכול לבקר במסגרתו הרגילה (גן\בית-ספר). 

• טיפול אחזקה– לאחר סיום השלב האינטנסיבי של הטיפול מגיע שלב האחזקה, הכולל מתן יומיומי של  כדורי כמותרפיה בבית. בשלב זה של הטיפול הילד חוזר למסגרת ולשגרת חיים כמעט רגילה. עליו לבצע בדיקות דם בקופת חולים אחת לשבועיים, ולהגיע לבקורת בבית החולים אחת ל-6 שבועות, תוך נקיטת אמצעי זהירות מסויימים מזיהומים. טיפול האחזקה ניתן עד השלמת שנתיים מתאריך אבחנת המחלה.

• טיפול מונע למערכת העצבים המרכזית – בלוקמיה לימפובלסטית חריפה התאים החולים (הבלסטים) יכולים לחדור למערכת העצבים המרכזית. לאחר אבחנת המחלה כל ילד יעבור ניקור מתני על מנת לבדוק אם מצוים בלאסטים בנוזל השדרה. גם אם לא נמצאו שם תאים כאלה, חובה להגן על מערכת העצבים המרכזית ולמנוע את חדירת הבלסטים לשם בעתיד. זה נעשה על ידי החדרת תכשירים כימותרפיים לנוזל השדרה בעזרת דיקור מחט  בין חוליות הגב בגובה המותן. הפרוצדורה נקראת הזרקה אינטרא-תקאלית (intrathecal), ומבוצעת מספר פעמים במהלך הטיפול. בילדים הפרוצדורה מתבצעת לרוב תחת הרדמה.

1. טיפולים ביולוגיים – עבור סוגים מסויימים של לוקמיה לימפובלסטית חריפה פותחו טיפולים ביולוגיים  ממוקדים המתווספים לטיפול הכימי, הטיפול הביולוגי מבוסס על  תרופות מותאמות הפועלות על תאים שעברו שינוי במבנה גרעין התא או הכרומוזום  ועל נוגדנים המתבייתים על מבנים ספציפיים בקרום התא הממאיר. 

התאמת הטיפול

תרופות כימותרפיות עלולות לגרום לתופעות לוואי לטווח הקצר והארוך. ישנה חשיבות מכרעת להתאמת טיפול אישית לכל ילד. יש לזכור כי לוקמיה היא מחלה מסכנת חיים, ויש להבטיח את השמדת כל התאים החולים, אולם מצד שני, רצוי להמנע ממתן-יתר של כמותרפיה, העלול להיות מסוכן. על מנת להתאים לכל ילד את הטיפול המתאים לו יש לבצע טרם התחלת הטיפול הערכה מדוקדקת של תת-הסוג המדוייק של המחלה, כדי לאמוד את רמת סיכונה (risk group) ואלימותה. ילד שמחלתו אלימה יותר, זקוק לטיפול חזק וממושך יותר. ילד שמחלתו אלימה פחות, יקבל טיפול פחות חזק. לפיכך,לצורך סווג המחלה , בעת בדיקת מח העצם באבחנה, נוטלים מספר דגימות מן התאים החולים, לביצוע בדיקות מסויימות:

1. אפיון תאים– בדיקה זו קובעת את סוג הלוקמיה. לוקמיה לימפובלסטית חריפה יכולה להיות ממקור של תאי B  או תאי T. כיום תוצאות הטיפול בשני תתי-הסוג הללו דומות, אך ישנם הבדלים מסויימים בטיפול עצמו.

1. בדיקות ציטוגנטיות של הבלאסטים -התאים בגופנו מכילים דנ”א, שהוא החומר המכיל את המידע התורשתי. הדנ”א ארוז במבנים בגרעין התא המכונים כרומוזומים. בתא רגיל בגוף יש 46 כרומוזומים. בתאי המחלה (בלאסטים) ישנם בד”כ שינוים בכמות הכרומוזומים, או במבנה שלהם. בעקבות מחקרים רבים, ידוע היום ששינויים כרומוזומליים מסויימים מעידים על אלימות גבוהה יותר של התאים, ואילו שינוים אחרים עשוים להעיד על אלימות פחותה. תשובת בדיקות אלה מגיעה תוך כשבועיים.

1. התגובה הראשונית לטיפול– מהירות העלמות הבלסטים בטיפול הראשוני הינה המדד החשוב ביותר להערכת הסיכון של המחלה. במשך השבועות הראשונים של הטיפול ישנן תחנות זמן מסויימות בהן חוזרים ומבצעים בדיקות מח עצם, כדי לאמוד את הנסיגה בכמות תאי המחלה. הערכה זו מתבצעת בעזרת הסתכלות במיקרוסקופ, וגם בשיטות חדשות ומתוחכמות לגילוי שיירי מחלה מאד מיזעריים MRD  (( Minimal residual disease. הבדיקה מתבצעת בשילוב שיטות ה-flow cytometry  וה-PCR, ומסוגלת להבחין אפילו בתא חולה אחד מבין 100000 תאים בריאים. הערכת התגובה הראשונית  לטיפול נמשכת  עד כ-3 חודשים מהאבחנה, ומשמשת כלי חשוב לקביעת עוצמת המשך הטיפול. פיתוח שיטות חדישות אלה הביא להתקדמות ניכרת בהתאמת הטיפול לחולה. 

מעקב לאחר סיום  טיפול 

לאחר סיום הטיפול מתבצע מעקב מרפאה הכולל בדיקה גופנית ובדיקות דם אחת למספר שבועות. בנוסף, מתבצע מעקב אחר גדילה והתפתחות, הבשלה מינית, ותקינותן של מערכות הגוף השונות, כגון פעילות הלב. ככל שמתרחקים מעת האבחנה, הסיכון לחזרת המחלה פוחת. ילד שמחלתו לא חזרה שבע שנים מעת האבחנה נחשב בריא. הוא ימשיך להגיע למרפאת המעקב אחת לשנה, על מנת לוודא שלא מופיעות תופעות לוואי נדירות כתוצאה מהטיפול.

לסיכום  

רוב הילדים המאובחנים כיום עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה יבריאו ממחלתם, ולאחר סיום הטיפול ימשיכו באורח חיים רגיל. בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת ושיפור רב בטיפול במחלה. מחקרים רבים בעולם עוסקים כיום בניסיון להבין יותר את המנגנונים הגורמים למחלה, במטרה לפתח תרופות ממוקדות שיפגעו באופן ספציפי בתאי המחלה, וכמו כן ולשפר את יכולת התאמת הטיפול באופן המדוייק ביותר לכל ילד וילד, כדי לאפשר איכות חיים מקסימלית ללא תופעות לוואי לאחר ההחלמה.

לוקמיה מיאלואידית חריפה (Acute Acute Myeloid  Leukaemia (AML 

לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) נפוצה פחות מלוקמיה לימפובלסטית חריפה אך בכל שנה מאובחנים בישראל עשרות ילדים ומתבגרים (0-18 שנים) המאובחנים כסובלים מ AML.

טיפול

מטרת הטיפול הינה השמדת כל הבלסטים (תאי הלוקמיה החולים) המצויים בגוף ובמח העצם וחידוש פעילותו התקינה של מח העצם. מטרה זו מושגת על ידי שימוש בתרופות כימותרפיות. בתכנון הטיפול יש להמנע מהתפתחות עמידות תאי המחלה לתרופות, ולכן אין להשתמש בתכשיר אחד בלבד, אלא בתשלובת תרופות, וכל מספר שבועות יש להחליפן. במטרה להשמיד את כל תאי המחלה, יש לתת טיפול אינטנסיבי למשך מספר חודשים.  הטיפול ניתן לפי תכנית ארוכה ומורכבת המכונה פרוטוקול. לרוב נדרשים בין ארבעה לחמישה קורסי טיפול הנמשכים כחצי שנה. 

מכיוון שמדובר במחלה נדירה, מקובל לטפל בלוקמיה בילדים במסגרת ארצית, כחלק מקבוצות בינלאומיות גדולות שצברו נסיון רב. צורת טיפול זו הוכחה כיעילה ביותר.  משנת 1984 מאורגנים כל המרכזים הרפואיים בישראל המטפלים בלוקמיה בילדים תחת קבוצה אחת:                                 ה-INS) for Childhood ALL ) Israel  National Study. בכל המרכזים  הללו ניתן טיפול אחיד. כיום, כחלק מקבוצה בינלאומית מובילה גדולה, אנו מטפלים על פי תכנית הטיפול של קבוצת ה AML NOPHO 2012. תוצאות הטיפול בישראל משתוות לתוצאות של קבוצות הטיפול המובילות בעולם המערבי.

לאחר אישור האבחנה של לוקמיה מסוג AML יש צורך באפיון מדויק יותר של המחלה כפי שמצוין בהמשך. בהתאם לכל הגורמים הללו וכן התגובה לטיפול הראשוני נקבע פרוטוקול הטיפול המתאים לכל ילד המאובחן עם AML. רוב הילדים ישיגו ריפוי בעזרת כימותרפיה בלבד. קבוצה קטנה של ילדים, עם מאפייני מחלה אלימים, אלו שמחלתם לא מגיבה לטיפול באופן מספק, או שמחלתם נשנית לאחר הפוגה, זקוקים להשתלת מח עצם.

התאמת הטיפול

תרופות כימותרפיות עלולות לגרום לתופעות לוואי לטווח הקצר והארוך. ישנה חשיבות מכרעת להתאמת טיפול אישית לכל ילד. יש לזכור כי לוקמיה היא מחלה מסכנת חיים, ויש להבטיח את השמדת כל התאים החולים, אולם מצד שני, רצוי להמנע ממתן-יתר של כימותרפיה, העלול להיות מסוכן. על מנת להתאים לכל ילד את הטיפול המתאים לו יש לבצע טרם התחלת הטיפול הערכה מדוקדקת של תת-הסוג המדוייק של המחלה, כדי לאמוד את רמת סיכונה (risk group) ואלימותה. ילד שמחלתו אלימה יותר, זקוק לטיפול חזק וממושך יותר. ילד שמחלתו אלימה פחות, יקבל טיפול פחות חזק. לפיכך, לצורך סווג המחלה, בעת בדיקת מח העצם באבחנה, נוטלים מספר דגימות מן התאים החולים, לביצוע בדיקות מסוימות:

1. אפיון תאים– בדיקה זו קובעת את סוג הלוקמיה. מקורה של לוקמיה מיאלואידית חריפה יכול להיות אחד ממספר שלבי התפתחות של הנויטרופילים או תא מיאלואידי אחר, ישנה חשיבות לאפיון התאים מאחר וחלק מתתי הסוגים דורשים טיפול מעט שונה.

1. בדיקות ציטוגנטיות של הבלאסטים -התאים בגופנו מכילים דנ”א, שהוא החומר המכיל את המידע התורשתי. הדנ”א ארוז במבנים בגרעין התא המכונים כרומוזומים. בתא רגיל בגוף יש 46 כרומוזומים. בתאי המחלה (בלאסטים) ישנם בד”כ שינוים בכמות הכרומוזומים, או במבנה שלהם. בעקבות מחקרים רבים, ידוע היום ששינויים כרומוזומליים מסויימים מעידים על אלימות גבוהה יותר של התאים, ואילו שינוים אחרים עשויים להעיד על אלימות פחותה, לארח קבלת תשובות בדיקות אלו (לרוב, התשובה מתקבלת לאחר כשבועיים) תשובות אלו נבצע התאמות – הפחתה/העצמה של הטיפול.

1. התגובה הראשונית לטיפול– מהירות העלמות הבלסטים בטיפול הראשוני הינה המדד החשוב ביותר להערכת הסיכון של המחלה. במהלך סבבי הטיפו  ישנן תחנות זמן מסוימות בהן חוזרים ומבצעים בדיקות מח עצם, כדי לאמוד את הנסיגה בכמות תאי המחלה. הערכה זו מתבצעת בעזרת הסתכלות במיקרוסקופ, וגם בשיטות חדשות ומתוחכמות לגילוי שיירי מחלה מאד מזעריים MRD  (( Minimal residual disease. הבדיקה מתבצעת בשילוב שיטות ה-flow cytometry  וה-PCR, ומסוגלת להבחין אפילו בתא חולה אחד מבין 100000 תאים בריאים. הערכת התגובה הראשונית  לטיפול מתבצעת לאחר סבב הטיפול הראשון והשני, ומשמשת כלי חשוב לקביעת עוצמת המשך הטיפול. פיתוח שיטות חדישות אלה הביא להתקדמות ניכרת בהתאמת הטיפול לחולה

מעקב לאחר סיום  טיפול 

לאחר סיום הטיפול מתבצע מעקב מרפאה הכולל בדיקה גופנית ובדיקות דם אחת למספר שבועות. בנוסף, מתבצע מעקב אחר גדילה והתפתחות, הבשלה מינית, ותקינותן של מערכות הגוף השונות, כגון פעילות הלב. ככל שמתרחקים מעת האבחנה, הסיכון לחזרת המחלה פוחת. ילד שמחלתו לא חזרה שבע שנים מעת האבחנה נחשב בריא. הוא ימשיך להגיע למרפאת המעקב אחת לשנה, על מנת לוודא שלא מופיעות תופעות לוואי נדירות כתוצאה מהטיפול.

לסיכום  

רוב הילדים המאובחנים כיום עם לוקמיה מיאלואידית חריפה יבריאו ממחלתם, ולאחר סיום הטיפול ימשיכו באורח חיים רגיל. בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת ושיפור רב בטיפול במחלה. מחקרים רבים בעולם עוסקים כיום בניסיון להבין יותר את המנגנונים הגורמים למחלה, במטרה לפתח תרופות ממוקדות שיפגעו באופן ספציפי בתאי המחלה, וכמו כן ולשפר את יכולת התאמת הטיפול באופן המדויק ביותר לכל ילד וילד, כדי לאפשר איכות חיים מקסימלית ללא תופעות לוואי לאחר ההחלמה.